德曲妥珠单抗凭借翻新机制和超卓疗效，有用克服肿瘤异质性万博官网，况且通过重回生检约略筛选出更多获益东谈主群。
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三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强、预后较差的分子分型，其中约1/3为HR阴性/HER2低抒发，这部分东谈主群既往按照TNBC接收相应的调理，但举座获益欠安。基于DESTINY-Breast04（DB04）商榷的惊艳效果，HER2低抒发认真被建树为乳腺癌新的调理分型，扩大了超越半数可接收抗HER2靶向调理的患者比例[1]，这关于乳腺癌的精确诊疗政策具有蹙迫酷好。关系词关于HER2低抒发TNBC患者而言，高度的肿瘤异质性对其精确诊疗提倡了挑战。德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借翻新机制和超卓疗效，在克服肿瘤异质性方面具有十足上风，为HER2低抒发TNBC精确调理提供了蹙迫保险。“医学界”特邀中国医学科学院肿瘤病院马飞说明深入深切德曲妥珠单抗破损肿瘤异质性，收尾HER2低抒发TNBC精确诊疗这一话题，现将蹙迫履行整理如下，以飨读者。
HER2低抒发TNBC存在高度异质性，为其精确诊疗带来弘大挑战
2012年，Gerlinger等商榷者说明了肿瘤异质性的存在。随后，肿瘤异质性问题越来越多地被说起[2]。肿瘤异质性是指同类肿瘤的瘤间与消失肿瘤的瘤内存在阵势、功能各别的瘤细胞亚群。其中瘤内异质性与肿瘤的发生、曲折和耐药等密切有关，是频年来肿瘤限度商榷的热门，亦然精确医疗的破损口[3]。
好多商榷还是说明HER2低抒发乳腺癌存在正常的瘤内异质性，包括时辰异质性（原发灶与曲折灶之间或者原发灶不同期段的肿瘤存在的各别）和空间异质性（消失肿瘤不同取材区域或者原发灶与曲折灶之间存在的各别）[3]。一项纳入446例跟踪新扶植调理前后HER2抒发从原发灶到残存病灶演变的商榷[4]涌现，举座抒发各别率为26.4%，主要由HER2低抒发调度为HER2 0(14.8%)，或由HER2 0调度为HER2低抒发(8.9%)。另外一项商榷[5]纳入547例患者，探索了原发性乳腺癌进展为局部复发或辽远曲折乳腺癌时HER2低抒发的演变经由，死心发现原发灶和曲折灶HER2不一致的总发生率为38.0%，且主要由调度为HER2低抒发或从HER2低抒发发生调度的病例构成。复旦大学附庸肿瘤病院开展的一项纳入98例HER2低抒发乳腺癌患者的商榷[6]标明，27.6%的患者原发灶和曲折灶的HER2死心不一致，主要由HER2低抒发曲折灶调度为HER2 0 (81.5%， n=22/27)。
上述商榷共同标明，HER2抒发情景在HER2低抒发乳腺癌疾病演变经由中呈现动态变化，即深切出高度的时空异质性。近期Nature子刊发表的邵志敏说明团队针对中国HER2低抒发乳腺癌分子特征和临床酷好的商榷[7]揭示，在中国TNBC患者中，HR阴性/HER2低抒发乳腺癌可能代表一个独到的分子实体，其分子亚型、体细胞突变、基因抒发和HER2 0抒发肿瘤的代谢特征具有至极性和异质性。商榷效果考证了HER2低抒发TNBC的高度异质性。而这种异质性的存在，关于乳腺癌的精确诊疗带来了极大宝贵。跟着对HER2低抒发分子生物学以及临床病理学等方面的深入商榷，探索HER2低抒发精确调理还是成为乳腺癌限度的热门标的。
图1. HR阴性/HER2低抒发乳腺癌患者中存在不同的亚型
德曲妥珠单抗凭借翻新机制和超卓疗效，有用克服肿瘤异质性
DB04商榷是首个在HER2低抒发乳腺癌中取得阳性效果的国外III期临床西宾，商榷纳入557例不行切除和/或曲折性HER2低抒发（IHC 1+/IHC 2+且ISH-）乳腺癌患者，入组患者既往接收过1-2线晚期化疗，其中HR阳性患者为内分泌难治型，2:1随即分拨至德曲妥珠单抗组和医师弃取的调理（TPC）/化疗组，死心标明[8]：
在HR阴性患者中，德曲妥珠单抗组的中位PFS长达8.5个月，比拟化疗组的2.9个月，蔓延近半年（HR=0.46，95%CI 0.24-0.89）；中位OS长达18.2个月，比拟化疗组（8.3个月）蔓延了近10个月（HR=0.48，95%CI 0.24-0.95）。此外，德曲妥珠单抗组的ORR达到50%，是化疗组16.7%的近3倍。
图2. DB04商榷中HR阴性患者的PFS和OS死心
图3. DB04商榷中的ORR死心
针对不同HER2抒发亚组，德曲妥珠单抗比拟化疗组也有显赫PFS获益，与总东谈主群具有一致趋势。
皇冠客服飞机：@seo3687----HER2 IHC 1+：10.0个月 vs 4.8个月，HR=0.48，95CI% 0.36-0.63；
----HER2 IHC 2+/ISH-：9.9个月 vs 5.1个月，HR=0.55，95CI% 0.39-0.76。
该商榷死心建树了HER2低抒发为新的可靶向调理获益东谈主群，而德曲妥珠单抗则是HER2低抒发晚期乳腺癌限度现在首个且独一获批的标准调理弃取。
2022年SABCS公布的DB04商榷中针对不同肿瘤样天职析的亚组数据[9]标明，不论样本类型何如，只有患者检测为HER2低抒发，其接收德曲妥珠单抗比拟化疗均有显赫PFS获益，与总东谈主群趋势一致。即德曲妥珠单抗的疗效不受肿瘤标本各别导致的异质性影响。而这一上风与其独到的药物属性密切有关，德曲妥珠单抗由曲妥珠单抗和高活性拓扑异构酶I扼制剂载药通过优化的可裂解四肽荟萃子偶联而成。德曲妥珠单抗在HER2介导的内化作用下插足肿瘤细胞后，其荟萃子能在溶酶体卵白酶的作用下被特异性识别并切割，从而开释出细胞毒载药起到抗肿瘤杀伤作用，况且渗入性载药还能插足周边肿瘤细胞阐述旁不雅者效应[10，11]。这些说明，德曲妥珠单抗的抗肿瘤作用并不完全依赖于对HER2信号通路的阻断，而是主要取决于高活性载药的细胞鸩杀伤作用，况且收成于强效旁不雅者效应。DAISY商榷[12]死心涌现，德曲妥珠单抗针对不同HER2抒发水平的肿瘤均有用，因而约略正常遮掩HER2动态变化的各个疾病阶段。
图4. 德曲妥珠单抗的作用机制
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TNBC患者HER2 IHC 0重回生检可加多HER2低抒发检出率，筛选出近1/3德曲妥珠单抗调理获益东谈主群
www.crowndiamondzonezonezone.com精确识别HER2低抒发情景具有蹙迫的临床酷好，既往商榷标明，TNBC中HER2低抒发情景呈动态变化，但对疾病进展经由中HER2抒发的变化规则尚无长入定论。2023年ASCO大会中一项商榷针对重回生检与HER2低抒发死心之间的有关性进行了探索（摘录号：1005）[13]。该商榷纳入2017-2022年512例会诊为TNBC（ER/PR<10%，且HER2阴性）的患者，根据患者确诊时的临床分期及活检样本类型，将活检死心分为空腹针穿刺（Core Biopsy）、手术切除及复发/曲折性阶段，并按照疾病进度对活检死心进行排序。
国际博彩平台死心标明，欧博注册官网网址投注下注随防卫回生检次数加多，HER2低抒发的患者比例加多。在1、2、3、4、≥5次活检时，HER2低抒发的比例永别为59%、73%、83%、83%和100%。
图5. HER2低抒发检出率随防卫回生检次数加多而加多
在既往HER2 IHC 0的女性患者中，每次重回生检时，轻便1/3曲折为HER2低抒发（举例初次活检时305/512，第二次活检时41/127，第三次活检时8/24，第四次活检时3/8）。
图6. 既往HER2 IHC 0的女性患者每次重回生检约1/3曲折为HER2低抒发
该商榷死心标明，TNBC患者的HER2抒发情景呈现动态变化，关于既往莫得检测出HER2抒发的TNBC，在疾病进展时应该进行重回生检，以加多患者从德曲妥珠单抗调理中获益的契机。《ESMO行家共鸣声明(ECS)：HER2低抒发乳腺癌的界说、会诊和惩处》[14]指出：德曲妥珠单抗调理可根据原发肿瘤或曲折后任何点的HER2低抒发情景，淌若扫数病程仅为HER2 0抒发情景，建议再次活检以再行评估HER2抒发水平（字据质地：高，推选主意强度：较强）。
追溯
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在精确诊疗时间，肿瘤异质性越来越成为HER2低抒发TNBC诊疗限度的蹙迫挑战，德曲妥珠单抗具有翻新结构缱绻和独到作用机制，约略正常遮掩不同HER2抒发情景的异质性肿瘤，有用克服乳腺癌的时空异质性。况且通过重回生检，先前为HER2 IHC 0的TNBC患者，约有1/3可检测出新的HER2低抒发情景，从而获取德曲妥珠单抗的调理契机，大幅度蔓延生计期。将来期待临床和病理医师联袂并进，共同鞭策HER2低抒发乳腺癌精确诊疗的快速发展，更大程度造福于乳腺癌患者。
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马飞 说明
中国医学科学院肿瘤病院内科调理中心主任
长江学者特聘说明、主任医师、博士生导师
国度抗肿瘤药物临床行使监测专委会通知长
国度肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国度癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治标准委员会通知长
健康中国行动鞭策委员会入库行家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤腹黑病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不解原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床商榷专委会通知长
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总处事长
Cancer Innovation主编
获取国度科技超越奖二等奖，及“王人门十大了得后生医师”、“中国肿瘤后生科学家奖”等荣誉称呼
参考文件：
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菠菜圈平台[9]Prat A，Modi S，Tsurutani JJ，et al.Determination of HER2-low status in tumors of patients with unresectable and/or metastatic breast cancer in DESTINY-Breast04.2022 SABCS.HER2-18.
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银河娱乐APP用什么浏览器下载[12]Mosele F，Deluche E，Lusque A，et al.Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial.Nat Med.2023 Aug;29(8):2110-2120.
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